阿爾茲海默病的發(fā)生，與家族遺傳、疾病史和生活方式等因素有關,大約25%的阿爾茲海默病病例是由于家族遺傳原因導致的。目前也發(fā)現(xiàn)多種易感基因增加了疾病發(fā)展的風險,例如APOE基因具有三種等位變異，即e2，e3和e4，它們編碼不同的蛋白質異構體，APOE e4等位基因的雜合子或純合子的存在增加了發(fā)病的風險。其它與早發(fā)性阿爾茲海默病相關的基因包括APP，PSEN1和PSEN2。其它增加遲發(fā)性阿爾茲海默病發(fā)病風險的基因有ABCA7,AKAP9, BIN1, CASS4, CD2AP, CD33, CLU, EPHA1, FERMT2, HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C, MS4A6A/MS4A4E, PICALM, PLD3, PTK2B, SORL1, TREM2和UNC5C。

阿爾茲海默病的發(fā)病機制被歸因于大腦皮層和邊緣神經元中β淀粉樣蛋白和細胞內高磷酸化微管相關蛋白聚集物（Tau聚集物）在細胞外的積累[1]。淀粉樣蛋白積累發(fā)生于γ分泌酶和BACE1對淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的改變切割，以產生不溶性Aβ纖維。這些原纖維聚集，進入突觸間隙，干擾突觸信號，并聚合成斑塊。聚合激活激酶，導致Tau蛋白的過度磷酸化和聚合成神經纖維纏結。斑塊和纏結的積累觸發(fā)了小膠質細胞的激活和局部炎癥反應[2]。神經纖維纏結(NFTs)是微管相關-protein (Tau)過度磷酸化的結果。蛋白與微管蛋白共同組裝形成成熟的微管。當Aβ纖維在細胞微環(huán)境中積累時，釋放的激酶會使-protein過度磷酸化，導致其寡聚并聚集成NFTs。這些神經元胞質內高度不溶性的NFTs積累導致神經元之間通訊的丟失，最終導致細胞凋亡。其他激酶也參與蛋白的磷酸化或APP的加工，包括GSK3β，CDK5，蛋白激酶C，蛋白激酶A，ERK2，caspase 3和caspase 9。此外，參與蛋白過磷酸化的其他激酶包括MAPK，ERK1，MEK，MARK，JNKs，p38和PKA。斑塊形成過程中的小膠質細胞浸潤也被證明會加劇阿爾茲海默病的發(fā)病。細胞外和細胞內的斑塊和NFTs引起毒性和小膠質細胞浸潤以及促炎細胞因子和趨化因子的釋放，觸發(fā)斑塊區(qū)域的免疫反應。其他與阿爾茲海默病相關的基因包括早老素(PSEN1和PSEN2)，它們屬于γ-分泌酶家族，其突變與早發(fā)性阿爾茲海默病相關。除此之外，G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族已被確定參與中樞神經系統(tǒng)疾病和阿爾茲海默病[3]。GPCRs是一個膜蛋白超家族，包括5個不同的家族成員，即rhodopsin (a家族)、secretin (B家族)、glutamate (C家族)、adhesion(粘連)和Frizzled/Taste2。GPCRs參與了阿爾茲海默病的發(fā)病機制，并被證明與BACE1和γ分泌酶結合，這兩種酶都參與了APP的水解處理[4]。

盡管目前還沒有藥物可以逆轉阿爾茲海默病，但許多治療藥物被用來對抗這種疾病中出現(xiàn)的神經遞質短缺和失衡。例如：乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)，如多奈哌齊、加蘭他敏和利瓦斯汀，可增加突觸上乙酰膽堿的可利用性。臨床試驗中的其他藥物如γ-分泌酶抑制劑，BACE抑制劑，α-分泌酶調節(jié)劑，淀粉樣蛋白聚集抑制劑等針對細胞外間隙和神經元中異常蛋白(淀粉樣蛋白和tau蛋白)的積累，以防止它們的錯誤折疊。激酶抑制劑也是正在研究的治療靶點，以防止tau蛋白的過度磷酸化或聚集。其他正在進行臨床試驗的治療方法包括抗炎藥物和補體阻滯劑，促進神經再生的生長因子，以及干細胞治療。

目前商業(yè)可用的即用型試劑可以減少阿爾茲海默病研究時間，控制成本。西美杰代理的Lifespan，Agrisera，MyBioSource是全球專業(yè)的抗體及ELISA試劑盒研發(fā)供應商。為廣大客戶提供高質量產品及專業(yè)的售前售后技術服務。小編匯總了有關阿爾茲海默病研究的部分相關產品：

北京西美杰作為LifeSpan，Agrisera，MyBioSource品牌中國授權代理，為廣大客戶提供一站式售前售后服務。如對更多阿爾茲海默病相關產品感興趣歡迎撥打西美杰客服熱線400-050-4006或登錄官方網站www.wbw176.cn了解更多信息。

[1] Tiwari S et al. Alzheimer’s disease: pathogenesis, diagnostics, and therapeutics. (2019) Int J Nanomedicine. 14:5541-5554. https://doi.org:10.2147/IJN.S200490

[2]Crews, L Masliah E. Molecular mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. (2010). Hum Mol Genet. 19(R1):R12-R20. https://doi:10.1093/hmg/ddq160

[3]Xu, Y et al. (2020). GPR68 deletion impairs hippocampal long-term potentiation and passive avoidance behavior. Molecular Brain. 13:132. https://doi.org/10.1186/s13041-020-00672-8

[4] Zhao, J et al. (2016). G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) in Alzheimer’s Disease: A Focus on BACE1 Related GPCRs. Frontiers in Aging Neuroscience Vol8, Article 58:1-15. https://doi.org/10.3389/fnagi.2016.00058